Bienvenue dans le deuxième article de notre série qui présente les résultats de notre analyse sur l’évolution du marché de la médecine régénérative en thérapie cellulaire.
Dans notre premier article (ici), nous avons examiné le potentiel global de la médecine régénérative et l’évolution du paysage des essais cliniques sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nous avons démontré qu’en dépit de l’environnement financier difficile et de la complexité de la mise sur le marché des thérapies cellulaires, le paysage des essais cliniques sur les iPSC est un espace dynamique, avec 24 nouveaux essais entre 2021 et 2024, dépassant les nouveaux essais utilisant des cellules souches embryonnaires (CSE), qui étaient au nombre de 15.
Nous avons identifié que l’espace le plus dynamique est celui des maladies liées au cerveau, avec six nouveaux essais explorant les thérapies cellulaires dérivées d’iPSC pour la maladie de Parkinson identifiés entre 2021 et mai 2024*. En fait, depuis la publication du premier article en septembre 2024, plusieurs essais ont émergé avec la publication de protocoles supplémentaires et l’annonce d’essais attendus dans les mois à venir, confirmant encore le dynamisme de l’espace.
Dans cet article, nous réduirons cette question à l’évolution et à la caractérisation des programmes de thérapie cellulaire iPSC et ESC explorés dans la maladie de Parkinson, ce qui est particulièrement pertinent pour TreeFrog Therapeutics, avec notre principal programme de R&D dans ce domaine, et étant donné que la plupart des efforts déployés pour les thérapies ciblant le SNC impliquent le traitement de la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson : une charge importante et des besoins non satisfaits
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue après la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une maladie progressive qui se caractérise principalement par la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Les symptômes apparaissent généralement lorsque 60 à 80 % de ces neurones ont déjà disparu, de sorte que le diagnostic est généralement assez tardif par rapport à la progression de la maladie. La symptomatologie de la maladie de Parkinson est reconnue comme hétérogène, consistant en un mélange de symptômes moteurs (bradykinésie, rigidité, tremblements au repos) et de symptômes non moteurs (déficits cognitifs, dysfonctionnements autonomes et troubles de l’humeur)1. Le traitement pharmacologique apporte initialement un soulagement significatif des symptômes moteurs, souvent appelé la phase de « lune de miel », qui dure de 3 à 6 ans. Cependant, à mesure que la maladie progresse, les neurones DA continuent de dégénérer et l’efficacité des options thérapeutiques disponibles diminue progressivement, entraînant des fluctuations motrices et des complications telles que des effets d’usure et des dyskinésies affectant 60 % des patients2.Le dernier recours pour les patients est la stimulation cérébrale profonde (SCP) qui, comme les traitements pharmacologiques, n’apporte qu’un soulagement symptomatique sans restaurer les neurones dopaminergiques dégénérés et comporte le risque d’une diminution des bénéfices moteurs au fil du temps. Cela souligne le besoin de nouvelles thérapies qui régénèrent les neurones DA perdus. Les besoins non satisfaits sont énormes, la prévalence de la maladie ayant doublé au cours des 25 dernières années, pour atteindre une estimation globale de 10 millions de patients3. L’invalidité et la mortalité augmentent plus rapidement que pour tout autre trouble neurologique et le coût annuel de la maladie devrait s’accroître de manière significative – il s’élève actuellement à 52 milliards de dollars aux États-Unis et à 15 milliards de dollars en Europe 4.
Le remplacement de cellules dérivées de cellules souches, une option rationnelle pour traiter la maladie de Parkinson
La recherche sur les stratégies de remplacement cellulaire pour la maladie de Parkinson se poursuit depuis des décennies. En fait, le premier essai clinique d’une thérapie cellulaire pour les humains atteints de la maladie de Parkinson a été réalisé à la fin des années 1980 5.
Compte tenu de la physiopathologie bien caractérisée de la maladie de Parkinson – marquée par la dégénérescence localisée des neurones dopaminergiques nigraux – une stratégie de restauration visant à remplacer les neurones DA perdus est apparue comme une approche particulièrement pertinente pour traiter les symptômes moteurs. Les efforts de recherche intensifs se traduisent aujourd’hui par des applications cliniques, façonnant un paysage clinique en évolution rapide.
Nous avons étudié l’évolution des essais explorant la transplantation cellulaire (en mettant l’accent sur les thérapies dérivées des CSE et des iPSC) entre 2021 et mai 2024, et avons réévalué le paysage au premier trimestre 2025. L’analyse est limitée aux essais interventionnels explorant des actifs dérivés sous licence d’entreprise (exclusion des essais observationnels et des essais explorant des actifs non identifiés comme étant sous licence d’entreprise).
Un domaine de recherche dynamique qui se traduit par des investigations cliniques actives
Comme le montre le graphique ci-dessous, de nombreux nouveaux essais explorant les thérapies cellulaires dérivées des iPSC/ESC ont vu le jour depuis 2021, ce qui témoigne d’un grand intérêt pour le développement d’une stratégie de thérapie cellulaire pour répondre à cette indication. Conformément à l’analyse effectuée sur l’ensemble des essais dérivés des iPSC/ESC, la proportion de nouveaux essais évaluant des produits cellulaires dérivés des CSE est inférieure à celle des nouveaux essais évaluant des thérapies cellulaires dérivées des iPSC, ce qui démontre une fois de plus le potentiel accru des iPSC dans la thérapie cellulaire.
En 2021, cinq essais/programmes de thérapie cellulaire dérivée des CSEI/IPSC pour la maladie de Parkinson avaient été identifiés. Parmi ces cinq essais/programmes, deux semblent ne plus être actifs (programme d’Allife Medical Science – NCT03815071 ; programme de Technology and International Stem Cell/Cyto Therapeutics – NCT02452723) car aucune investigation ultérieure de ces deux acteurs n’a été identifiée. D’autre part, trois programmes ont été poursuivis, parmi lesquels DSP-1083/CT1-DAP001 de Sumitomo Pharma, dont les études cliniques ont été étendues géographiquement du Japon (UMIN000033564) aux États-Unis (NCT06482268, NCT06753331), bemdaneprocel de BlueRock Therapeutics qui a récemment achevé une étude de phase I (NCT04802733) et NN-9001 de Novo Nordisk/Lund University qui mène actuellement une étude de phase I (NCT05635409).
De nouveaux essais ont été lancés par des acteurs qui menaient déjà des investigations cliniques avec leur produit en 2021, mais plusieurs nouveaux acteurs sont également entrés en clinique, comme Aspen Neuroscience (NCT06344026), iRegene Therapeutics (NCT06167681), XellSmart Biomedical (NCT06145711) et S. Biomedics (NCT05887466), qui mènent tous actuellement des études de phase I – I/II.
Parmi les nouveaux essais identifiés depuis mai 2024, iRegene Therapeutics a récemment lancé un nouvel essai explorant NouvNeu001 pour la maladie de Parkinson à début précoce (NCT06608355). Nous avons également identifié récemment un essai sponsorisé par Penelope J. Hallett en collaboration avec Oryon Cell Therapies (NCT06422208). Deux autres acteurs, Shanghai Yuesai Biotechnology et iCamuno Biotherapeutics, ont récemment émergé avec la publication de deux essais de phase I (ChiCTR2500095374/NCT06778265 ; NCT06821529).
D’autres concurrents qui mènent actuellement des études précliniques devraient également entamer des études cliniques à partir de 2025, comme Kenai Therapeutics qui développe une thérapie à base de cellules dérivées d’iPSC, tandis que des acteurs bien établis devraient poursuivre leurs investigations cliniques et entamer de nouveaux essais dans les mois à venir. Notre thérapie cellulaire pour la maladie de Parkinson, TFG 001, fait actuellement l’objet d’études précliniques et devrait être prête pour le premier traitement chez l’homme en 2027.
Il est intéressant de noter que la plupart des programmes actifs sont actuellement menés soit en Amérique du Nord, soit en Asie-Pacifique, avec un seul programme mené par Novo Nordisk/Lund University dans l’UE. Cela illustre non seulement la complexité de l’introduction des thérapies cellulaires dans différentes régions (différences de directives, d’exigences réglementaires, etc.), mais signifie également que, au moins dans un premier temps, seule une partie de la population de patients (principalement aux États-Unis et au Japon) pourrait avoir accès aux premiers traitements de thérapie cellulaire pour la maladie de Parkinson.
Approches de thérapie cellulaire explorées dans le cadre d’études cliniques
Produit cellulaire : La maladie de Parkinson étant causée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta (SNpc)6, le remplacement de la principale population cellulaire dysfonctionnelle dans la maladie, à savoir les neurones dopaminergiques, a été le principal objectif des thérapies de remplacement cellulaire développées au cours des dernières années. En évaluant le type de cellule produit par les thérapies cellulaires des programmes actifs, nous avons identifié que la grande majorité des programmes en développement clinique actif explorent les thérapies cellulaires produisant des précurseurs ou des progéniteurs neuronaux dopaminergiques.
Format : La majorité des programmes cliniques actifs explorent des produits à base de cellules consistant en des suspensions de cellules, c’est-à-dire des précurseurs ou des progéniteurs neuronaux du mésencéphale. Le défi posé par l’utilisation de suspensions de cellules individuelles est le risque d’induire une mort cellulaire programmée par anoïkis7, ce qui affecte la survie et/ou la puissance du produit après la transplantation, d’où le contrôle de la dose finale (neurones dopaminergiques actifs).
Type de greffe : Il existe deux principaux types de greffes de cellules souches : celles qui sont dérivées des propres cellules du patient (autologues) et celles qui sont dérivées des cellules d’un donneur (allogéniques). Environ la moitié des programmes actifs identifiés en clinique explorent une approche allogénique, l’autre moitié explorant une approche autologue. L’approche autologue présente certains avantages : l’utilisation des propres cellules du patient réduit le risque de rejet de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) et les patients n’ont pas besoin de recevoir un traitement immunosuppresseur. Cependant, l’approche autologue est personnalisée car elle utilise des échantillons prélevés sur les patients, ce qui peut entraîner des problèmes logistiques et des dépenses de production accrues, car pour chaque patient, vous devrez générer une lignée de cellules pluripotentes. Par conséquent, les traitements autologues, tout en offrant une approche personnalisée, se heurtent à des obstacles pratiques considérables. Les thérapies allogéniques offrent une certaine évolutivité et la possibilité d’obtenir des produits « prêts à l’emploi ». Cette approche bénéficie d’une production standardisée et de coûts réduits, mais se heurte à des problèmes liés au rejet immunitaire. 8
Résultats : Les résultats positifs des études de thérapie cellulaire dans la maladie de Parkinson ont été récemment confirmés par les résultats des essais en cours.
Dans l’ensemble, le domaine progresse avec des données cliniques prometteuses provenant de programmes tels que BlueRock Therapeutics, qui a montré un profil de sécurité favorable continu à 24 mois chez les 12 patients recrutés dans l’essai de phase I exPDite (NCT04802733) 9. S.Biomedics a également communiqué des résultats positifs de sécurité à un an chez 12 patients recrutés dans l’étude de phase I/II en cours (NCT05887466), ne montrant aucun effet indésirable lié à la transplantation de cellules ou à la chirurgie 10. Les données de l’étude menée par l’Université de Kyoto à l’initiative de l’investigateur (UMIN000033564) ont été publiées en 2024. Sur la base de ces données, l’entreprise se prépare à déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché (NDA) afin d’obtenir une autorisation dans cette région11.
La thérapie cellulaire différentielle de TreeFrog contre la maladie de Parkinson
Chez TreeFrog Therapeutics, notre approche du développement de la thérapie cellulaire est unique et repose sur une technologie transformationnelle que nous avons développée en interne, C-Stem™, qui permet d’amplifier et de différencier les cellules dans un système fermé.
Contrairement aux autres approches de thérapie cellulaire mentionnées dans cet article, le programme de TreeFrog présente plusieurs facteurs de différenciation avec d’excellents résultats qui surmontent certains des défis qui existent encore avec des thérapies plus avancées en clinique.
Type de cellule : Les thérapies cellulaires actuellement utilisées en clinique portent majoritairement sur les précurseurs et les progéniteurs, c’est-à-dire les cellules qui donnent naissance aux cellules du mésencéphale, y compris les neurones DA. Notre thérapie cellulaire contient des neurones dopaminergiques (en plus des progéniteurs) et a démontré un délai d’action rapide dans les modèles précliniques. Les résultats ont montré une récupération complète au bout de 16 semaines, qui s’est maintenue à huit mois12.
Format : Les thérapies cellulaires classiques utilisent principalement des cellules uniques en suspension qui présentent un risque élevé de mort cellulaire13. Avec notre technologie C-Stem™, nous produisons des microtissus en 3D qui présentent des avantages uniques. Les neurones dopaminergiques et les progéniteurs du microtissu sont spatialement organisés en un réseau cohésif ; un microenvironnement qui assure la protection des cellules et facilite leur transplantation. Les résultats ont montré qu’ils s’intègrent bien dans le cerveau ».
L’échelle : L’un des principaux défis auxquels sont confrontés tous les développeurs de thérapies cellulaires est l’échelle. À l’heure actuelle, les entreprises se concentrent principalement sur un modèle de mise à l’échelle qui nécessite beaucoup de travail manuel et qui est difficile à contrôler en termes de qualité. Notre technologie conforme aux BPF permet une mise à l’échelle automatisée de bout en bout et nous produisons actuellement à l’échelle commerciale.
Cryoconservation: Nous avons démontré la fonctionnalité des microtissus neuronaux cryoconservés12, ce qui a permis la mise en œuvre pratique d’un processus évolutif.
Le prochain article explorera les besoins non satisfaits dans le domaine des maladies du foie, les avancées actuelles en matière de thérapie cellulaire et la manière dont ces approches contrastent avec la maladie de Parkinson en termes d’échelle, de complexité et d’application clinique.
